孕期缺铁或让“儿子”变“女儿”？Nature发文

孕期缺铁竟让XY小鼠“女装发育”。

撰文 |肖小燕

在哺乳动物的遗传设定中，性染色体XY通常意味着雄性发育路径的开启。然而，大阪大学立花诚团队发表于

Nature研究Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos（后文统称为研究）结果却打破了这一常规认知——怀孕小鼠若在孕期缺铁，携带XY染色体的胚胎可能偏离雄性发育轨道，其性腺最终发育为卵巢而非睾丸。

研究团队通过多维度实验得出：当通过药物诱导或低铁饮食使母体处于缺铁状态时，部分XY胚胎出现性别逆转。其具体数据为：药物处理组约7%的XY后代（72只中有4只）发育出双侧卵巢，而低铁饮食联合基因敏感背景的实验组中，约 5% 的XY胚胎性腺呈现雌性化特征。

这些结果揭示了一个关键事实：母体铁营养状态不仅关乎造血功能，更可能作为调控胚胎性别发育的环境因子，在遗传程序的执行中发挥隐秘而关键的作用。

铁是如何撬动性别决定的基因开关？

两点说清楚

▌铁代谢与表观遗传的“亲密互动”

在雄性性别决定的核心环节，Y染色体上的Sry基因是启动睾丸发育的 “总开关”。然而，这一基因的激活需突破表观遗传的“封锁”——其启动子区域被抑制性组蛋白修饰H3K9me2标记，如同被层层锁链束缚的宝箱。此时，铁元素以二价铁离子（Fe²⁺）的形式登场，作为组蛋白去甲基化酶KDM3A的必需辅因子，为解锁基因表达提供关键动力。

此研究实验显示，在雄性小鼠性腺发育的关键期（E11.5），负责性别决定的前支持细胞（NR5A1+细胞）主动富集 Fe²⁺。这些细胞通过高表达铁摄入基因Tfrc、铁还原基因Steap3等，构建起局部铁代谢的 “高浓度微环境”。同时，质谱分析证实，其铁含量是非性别决定细胞的1.8 倍，为KDM3A催化H3K9me2去甲基化提供了充足 “燃料”。

▌缺铁引发的基因表达“崩塌”

当铁供应受阻时，性别决定的多米诺骨牌开始倾倒。研究实验显示，在性腺细胞特异性敲除Tfrc的小鼠中，Fe²⁺水平骤降导致Sry启动子 H3K9me2标记显著增加，基因表达量减半。

另外，体外培养实验更直观展现了铁的决定性作用：铁螯合剂DFO处理使XY性腺铁含量降至正常水平的40%，H3K9me2水平翻倍，90%的性腺转而表达卵巢标志物FOXL2。这一过程的可逆性进一步印证了铁的核心地位——补充铁剂或抑制H3K9甲基转移酶EHMT1，可使Sry表达和睾丸发育恢复。这充分说明了铁不仅是营养物质，更是调控基因表达的分子开关，其缺失会导致雄性发育程序的系统性崩溃。

补铁不止防贫血！

从实验室到临床的营养警示

▌孕期铁缺乏的潜在风险

全球约35.5%的孕妇面临铁缺乏难题[1]，而这项研究为这一常见营养问题赋予了新的医学内涵。尽管研究基于小鼠模型，但其揭示的“铁 - KDM3A-Sry” 通路在进化上高度保守。人类中罕见的46,XY单纯性腺发育不全患者（表现为性腺未男性化），其病因可能与铁代谢异常存在关联。

值得关注的是，研究实验中低铁饮食仅在联合Kdm3a杂合突变时才引发性别逆转，提示遗传背景与环境因素的协同作用。这或许能解释为何并非所有缺铁孕妇均出现胎儿发育异常，但对于携带表观遗传相关基因突变的高风险人群，铁缺乏可能成为“压垮骆驼的最后一根稻草”。

▌孕期营养管理的再思考

世界卫生组织（WHO）将补铁作为孕期核心干预措施，主要目标是预防孕妇贫血及胎儿生长受限。但此项研究拓展了认知边界——充足铁摄入可能对胎儿性别发育同样具有关键意义，这也凸显了孕期精准营养管理的必要性。研究提示，未来需建立动态监测体系，实时追踪孕期铁代谢状态，避免因补铁不足或过量埋下健康隐患。

从更宏观的视角看，该研究揭示了环境因素通过表观遗传影响发育的深层机制。铁缺乏导致的组蛋白修饰改变，可能在基因序列未改变的情况下，永久性改写细胞命运。这为理解“发育起源性疾病” 提供了新维度——母体营养不仅塑造胎儿的当下，更可能留下跨代的表观遗传烙印。

总结：重新认识“平凡”的铁元素

从血红蛋白的核心组分到性别决定的分子开关，铁元素的功能版图因这项研究而显著拓展。它提醒我们，即便是最常见的营养元素，也可能在生命早期的精密调控中扮演意想不到的角色。对于孕妇而言，每一份均衡饮食背后，或许都在为胎儿的复杂发育程序提供不可或缺的支持。正如《自然》同期评论指出：“这项研究为理解人类性腺发育障碍打开了新窗口，也为孕期保健敲响了精准营养的警钟——在生命的起点，每一个分子的平衡都值得敬畏。”

参考文献：

[1]Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S. et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2

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